PACT-21 CASSANDRA: результаты рандомизированного исследования III фазы при раке поджелудочной железы

Результаты исследования PACT-21 CASSANDRA 

Рандомизированное открытое исследование III фазы PACT-21 CASSANDRA с факторным дизайном 2 × 2 было разработано под эгидой Итальянской ассоциации по изучению поджелудочной железы и проведено в 17 итальянских академических больницах. 

Первичный анализ показал, что предоперационное лечение по схеме PAXG (состоящей из цисплатина, наб-паклитаксела, капецитабина и гемцитабина) привело к значительно более длительной выживаемости без событий (ВБС) по сравнению с mFOLFIRINOX (модифицированная схема фторурацила, лейковорина, иринотекана и оксалиплатина) у пациентов с резектабельной или погранично резектабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы I-III стадии.

По ряду вторичных показателей группа PAXG также показала значительно лучшие результаты, чем группа mFOLFIRINOX, что свидетельствует о улучшении контроля заболевания, снижении уровня CA19-9 и снижении патологического ответа. 

Предоперационная PAXG должна рассматриваться как стандартный вариант лечения и группа сравнения для будущих исследований в этой области, как отмечают доктор Микеле Рени из отделения медицинской онкологии, Центра трансляционных и клинических исследований поджелудочной железы, Научного института IRCCS San Raffaele в Милане, Италия, и его коллеги, опубликовавшие результаты в декабрьском номере журнала The Lancet за 2025 год .

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы демонстрирует наихудший показатель 5-летней выживаемости среди солидных опухолей. Только 10-20% пациентов являются кандидатами на хирургическое лечение, и операция сама по себе дает неутешительные результаты, главным образом из-за раннего метастатического распространения. Доказано, что послеоперационная химиотерапия значительно продлевает выживаемость. Однако обнаружение метастазов во время или после операции, наряду с хирургическими осложнениями, ограничивает применение адъювантной химиотерапии примерно 65% пациентов с изначально операбельным заболеванием, при этом только 65% завершают запланированное лечение.

Авторы отметили, что роль неоадъювантной терапии изучалась в рандомизированных исследованиях II фазы, показавших многообещающие результаты как в группах пациентов с операбельной, так и с погранично операбельной формой заболевания. Однако анатомическая классификация операбельности не имеет прогностической валидации и с трудом воспроизводима даже среди экспертов. Голландская группа по изучению рака поджелудочной железы прагматично включила пациентов с операбельной или погранично операбельной формой заболевания в исследование III фазы PREOPANC-1, предоставив доказательства превосходства неоадъювантной терапии над хирургическим вмешательством на начальном этапе.

В этом контексте исследование PACT-21 CASSANDRA изначально было разработано как рандомизированное исследование II фазы, направленное на отбор лучших кандидатов для тестирования III фазы между режимами PAXG и mFOLFIRINOX. Оба режима заслуживали оценки, поскольку mFOLFIRINOX и FOLFIRINOX значительно увеличивали выживаемость по сравнению с гемцитабином у пациентов как с метастатической, так и с резектированной аденокарциномой протоков поджелудочной железы, а также были получены обнадеживающие результаты для PAXG по сравнению с наб-паклитакселом плюс гемцитабин в рандомизированном исследовании II фазы у пациентов со стадиями II-III и IV заболевания.

В ходе исследования CASSANDRA III фаза клинических испытаний PREOPANC-2 показала, что mFOLFIRINOX и химиолучевая терапия на основе гемцитабина с последующим хирургическим вмешательством дали схожие результаты в группах пациентов с операбельной и погранично операбельной формой заболевания. Соответственно, mFOLFIRINOX стал стандартным вариантом лечения в популяции исследования CASSANDRA. Поскольку исследование соответствовало требованиям определения III фазы, оно было переклассифицировано после рандомизации 224 из 260 пациентов (86%).

В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с патологически подтвержденной резектабельной или погранично резектабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Использовался метод рандомизации 1:1 с блоковой стратификацией по центру и уровню CA19-9. Сначала пациентам случайным образом назначали PAXG или mFOLFIRINOX на 4 месяца, а затем проводили вторую рандомизацию для получения дополнительной химиотерапии в течение 2 месяцев либо до, либо после операции.

Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (EFS) в популяции, анализируемой по принципу «намерение лечить», а в популяцию безопасности были включены все пациенты, получившие как минимум один цикл назначенной терапии. Результаты первой рандомизации были опубликованы в статье в журнале The Lancet . Набор пациентов в исследование завершен, и достигнуто необходимое количество событий для первичного анализа первой рандомизации, однако наблюдение за общей выживаемостью (OS) продолжается.

В период с 3 ноября 2020 года по 24 апреля 2024 года 132 подходящих пациента были распределены в группу PAXG, а 128 — в группу mFOLFIRINOX. В группе PAXG медианный возраст составил 65 лет (межквартильный размах, IQR 60-70), 68 из 132 пациентов (52%) были женщинами, а 64 (48%) — мужчинами. В группе mFOLFIRNOX медианный возраст составил 63 года (IQR 57-69), 62 из 128 пациентов (48%) были женщинами, а 66 (52%) — мужчинами. Все 260 пациентов получили как минимум одно назначенное введение химиотерапии.

Анализ выживаемости без прогрессирования заболевания (EFS) был проведен после медианного периода наблюдения в 28,5 месяцев (межквартильный диапазон 20,2–38,2). PAXG увеличил медианный показатель EFS по сравнению с mFOLFIRINOX на 16,0 месяцев (95% доверительный интервал [ДИ] 12,4–19,8) против 10,2 месяцев (95% ДИ 8,6–13,5) и отношение рисков 0,63 (95% ДИ 0,47–0,84; p = 0,0018). Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания через 1 год составил 61% (95% ДИ 57-65), а через 3 года — 33% (95% ДИ 28-37) в группе PAXG, по сравнению с 45% (95% ДИ 41-50) через 1 год и 13% (95% ДИ 10-17) через 3 года в группе mFOLFIRINOX. Характер рецидивов был схожим в обеих группах.

В группе PAXG были значительно лучше показатели контроля заболевания (радиологический ответ или стабилизация заболевания), снижение уровня CA19-9, ранняя патологическая стадия, резекции без инфильтрации лимфатических узлов по данным патологического заключения, интраоперационные или ранние послеоперационные метастазы. Значимых различий в показателях резекции, резекции без инфильтрации краев по данным патологического заключения и хирургической заболеваемости выявлено не было.

Анкеты по оценке качества жизни (КЖ) были заполнены на исходном этапе и через 4 месяца 110 из 132 пациентов (83%) в группе PAXG и 82 из 128 пациентов (64%) в группе mFOLFIRINOX. В группе mFOLFIRINOX наблюдался значительно более высокий процент пациентов, не заполнивших анкеты из-за прогрессирования заболевания или прекращения лечения из-за токсичности, по сравнению с группой PAXG (16% против 5%; p = 0,0064).

Статистически значимых различий в показателях качества жизни между группами лечения на исходном уровне и через 4 месяца не наблюдалось, за исключением тенденции к ухудшению оценки по шкале симптомов тошноты и рвоты в группе mFOLFIRINOX (p = 0,057). Клинически и статистически значимое ухудшение показателей усталости, вкусовых ощущений, беспокойства по поводу потери веса и симптомов со стороны печени наблюдалось через 4 месяца по сравнению с исходным уровнем в обеих группах. Слабость в ногах и восприятие собственного тела имели клинически значимое ухудшение в группе PAXG. Ролевая функция, социальная функция, тошнота и рвота, сухость во рту и планирование активности имели клинически значимое ухудшение в группе mFOLFIRINOX.

Данные по общей выживаемости еще не являются полными. Предварительные результаты указывают на медианную выживаемость 32,1 месяца в группе PAXG по сравнению с 26,4 месяца в группе mFOLFIRINOX. Двухлетняя общая выживаемость составила 66% (95% ДИ 62-71), а трехлетняя — 48% (42-53) в группе PAXG, по сравнению с двухлетней общей выживаемостью 58% (95% ДИ 53-63) и трехлетней общей выживаемостью 41% (95% ДИ 36-47) в группе mFOLFIRINOX.

По меньшей мере одно нежелательное явление 3-й степени тяжести или выше наблюдалось у 87 из 132 пациентов (66%) в группе PAXG и у 78 из 128 пациентов (61%) в группе mFOLFIRINOX, включая один случай с летальным исходом. Нейтропения 3-4 степени тяжести значительно чаще встречалась в группе PAXG. При рассмотрении токсичности всех степеней тяжести, тошнота, диарея, периферическая нейропатия, парестезия, мукозит полости рта, повышение уровня аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, а также повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы были значительно более выражены в группе mFOLFIRINOX, в то время как синдром ладоней и стоп, токсическое поражение ногтей и сыпь были значительно более выражены в группе PAXG.

Авторы отметили, что различия в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания (EFS) достигают оценки A по шкале ESMO Magnitude of Clinical Benefit, что соответствует наивысшей клинической пользе в условиях излечения. По мнению авторов, предоперационная панкреатическая аденома поджелудочной железы (PAXG) может рассматриваться как стандартный вариант лечения для пациентов с резектабельной или погранично резектабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Изучение основных биологических механизмов, определяющих подгруппы пациентов, получающих или не получающих пользу от предоперационного лечения, является важнейшей задачей.

В сопроводительном комментарии доктор Грейни М. О'Кейн из Онкологического центра Сент-Винсентского университета в Дублине, Ирландия, и ее коллеги написали, что четырехкомпонентная схема PAXG является новым вариантом неоадъювантной терапии для пациентов в хорошем состоянии здоровья моложе 75 лет; однако необходима проверка многообещающих результатов по выживаемости без прогрессирования заболевания с помощью данных по общей выживаемости. Исследование также показало необходимость в более эффективных препаратах в периоперационном периоде или в понимании того, кому какие схемы лечения могут принести пользу. Сочетание многокомпонентных схем, таких как PAXG, с многообещающими новыми подходами является сложной задачей и должно рассматриваться в наступающую эру ингибиторов KRAS и новых терапевтических средств, включая вакцинотерапии, по мнению комментаторов.

Это первое исследование III фазы, в котором оцениваются два различных режима химиотерапии у пациентов с резектабельной и погранично резектабельной аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Исследования ALLIANCEA021806 и PREOPANC-3 определят, превосходит ли неоадъювантная терапия mFOLFIRINOX первичную резекцию с адъювантной терапией mFOLFIRINOX, результаты ожидаются в 2027 году.

Исследование было поддержано ассоциациями пациентов с раком поджелудочной железы, с особой благодарностью организациям MyEverest и Codice Viola.

Источники: 

• Рени М., Маккини М., Орси Г. и др. Предоперационная mFOLFIRINOX против PAXG при резектабельной и погранично резектабельной аденокарциноме протоков поджелудочной железы I–III стадии (PACT-21 CASSANDRA): результаты первого анализа рандомизации в рамках рандомизированного открытого исследования 3-й фазы с факторным дизайном 2 × 2.. The Lancet 2025;406(10522):P2945-2956.
• Бредин П., Гроот Кёркамп Б., О'Кейн Г.М. Неоадъювантная четырехкомпонентная химиотерапия PAXG при раке поджелудочной железы. The Lancet 2025;406(10522):P2868-2870.