CheckMate 649: пятилетний прорыв в первой линии терапии рака желудка

Исследование CheckMate 649 стало первым клиническим исследованием, представившим данные пятилетнего наблюдения применения ингибитора PD-1 в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с распространённой аденокарциномой желудка, гастроэзофагеального перехода и пищевода.

Пятилетнее наблюдение продемонстрировало устойчивое сохранение долгосрочной эффективности комбинации ниволумаба с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией, включая клинически значимое улучшение общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).

Преимущество по выживаемости отмечалось во всех проанализированных подгруппах по уровню PD-L1 (CPS), при этом более выраженный эффект наблюдался при более высоких значениях CPS. Комбинация ниволумаба с химиотерапией обеспечила значимое повышение частоты объективного ответа и увеличение длительности ответа по сравнению с химиотерапией. По результатам пятилетнего наблюдения профиль безопасности оставался стабильным, без выявления новых сигналов.

Предшествующие данные

В ранее опубликованных результатах исследования III фазы CheckMate 649 показано, что комбинация ниволумаба с химиотерапией достоверно улучшала OS и PFS по сравнению с химиотерапией у пациентов с PD-L1 CPS ≥5 при минимальном сроке наблюдения 12,1 месяца.

Также было продемонстрировано статистически значимое улучшение OS и тенденция к улучшению PFS у пациентов с CPS ≥1 и в общей популяции исследования.

На основании полученных данных, комбинация ниволумаба с химиотерапией была одобрена во многих странах в качестве стандартной терапии первой линии при нерезектабельной, HER2-негативной, распространённой или метастатической аденокарциноме желудка, гастроэзофагеального перехода и пищевода. При анализе данных с минимальным сроком наблюдения 2 и 3 года преимущество по общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) сохранялось, при этом новых сигналов безопасности выявлено не было.

Дизайн исследования и пятилетние результаты

В исследование включены взрослые пациенты ранее не получавшие лечение, HER2-негативной, нерезектабельной, распространённой или метастатической гастроэзофагеальной аденокарциномой.

Пациенты были рандомизированы:

• ниволумаб + химиотерапия (n=789)
• химиотерапия (n=792)

Ранее сообщалось о достижении первичных конечных точек: комбинация продемонстрировала превосходство по OS и PFS у пациентов с PD-L1 CPS ≥5.

При минимальном сроке наблюдения 60,1 месяца преимущества сохранялись:

• OS: HR 0,71 (95% ДИ 0,61–0,81)
• PFS: HR 0,71 (95% ДИ 0,61–0,82)

Пятилетние показатели составили:

• OS — 16% против 6%
• PFS — 10% против 6%

Частота объективного ответа по данным независимой центральной оценки составила 58% против 46%. Медиана длительности ответа — 8,5 месяца против 6,9 месяца соответственно.

Преимущества по выживаемости и ответу сохранялись у пациентов с CPS ≥1, CPS ≥10 и во всей рандомизированной популяции.

PFS2 (время до прогрессирования на последующей терапии)

Проведён также исследовательский анализ PFS2. Медиана PFS2 была больше в группе ниволумаба + химиотерапии:

• 12,1 против 10,4 месяца — в общей популяции (HR 0,76)
• 12,6 против 10,1 месяца — CPS ≥1 (HR 0,72)
• 13,7 против 9,8 месяца — CPS ≥5 (HR 0,67)
• 14,0 против 9,9 месяца — CPS ≥10 (HR 0,65)

Профиль безопасности

Нежелательные явления 3–4 степени, связанные с лечением, наблюдались у 60% пациентов в группе ниволумаба + химиотерапии и у 45% в группе химиотерапии.

Прекращение лечения по причине токсичности потребовалось у 42% и 26% пациентов соответственно.

Новых случаев смерти, связанных с лечением, при более длительном наблюдении зарегистрировано не было. Большинство иммуноопосредованных нежелательных явлений относились к 1–2 степени тяжести.

Значение MSI-статуса

Авторы отметили, что эффективность комбинации была выше у пациентов с MSI-high опухолями по сравнению с MSS опухолями. Подобные данные были получены и в исследованиях RATIONALE-305 и KEYNOTE-859, где комбинация ингибитора PD-1 с химиотерапией демонстрировала особенно выраженный клинический эффект у пациентов с MSI-high.

В связи с этим недавнее решение FDA о введении порогового уровня экспрессии PD-L1 распространяется только на пациентов с MSS опухолями.

Вывод: совокупность данных CheckMate 649 и других исследований подтверждает, что комбинация ингибитора PD-1 с химиотерапией должна рассматриваться как стандарт первой линии терапии у пациентов с PD-L1-позитивной распространённой гастроэзофагеальной аденокарциномой.

В то же время остаётся необходимость разработки новых терапевтических стратегий для улучшения результатов лечения у пациентов с PD-L1-негативными опухолями.

Источники: 

Janjigian YY, Shitara K, Ajani JA и соавт. Ниволумаб в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии при распространённой аденокарциноме желудка, гастроэзофагеального перехода и пищевода: результаты 5-летнего наблюдения исследования CheckMate 649. Annals of Oncology; опубликовано онлайн 11 февраля 2026 г. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2026.02.003